[新聞] 不只是製藥、這是戰爭──中研院、國衛

看板Gossiping作者 (自由羊)時間4年前 (2020/02/22 02:09), 4年前編輯推噓173(1831075)
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1.媒體來源: 報導者 2.記者署名 文字 楊惠君 林慧貞 柯皓翔 攝影 許 倩 共同採訪/陳潔 3.完整新聞標題: 不只是製藥、這是戰爭──中研院、國衛院搶做抗武漢肺炎新藥「瑞德西韋」真正目的 4.完整新聞內文: 國衛院「瑞德西韋」合成團隊。(攝影/許 倩) https://i.imgur.com/5wbA5Fv.jpg
史上從來沒有一顆藥,還在臨床試驗階段、更僅僅只有一名個案臨床報告,卻已引發各國搶 著複製、合成。 美國製藥公司吉立亞(Gilead Sciences)研發的「瑞德西韋」(Remdesivir),因為美國 首例武漢肺炎個案使用後1天即見效的報告,在威權的醫學雜誌《新英格蘭醫學期刊》(The New England Journal of Medicine)刊載後,被視為這波世紀大疫COVID-19的「希望之藥 」。不僅中國展開臨床試驗、並完成仿製藥,台灣兩大研究龍頭機構中研院和國衛院,也在 昨(2月20日)同天宣布:完成純度97%的藥物合成。 緊急公衛疫情,是全面性的戰爭。這些「秀實力」動作背後真正的目的,不意在發展製藥搶 商機,而在「亮武器」。 「我們有能力合成這個藥,但我們最希望的是,它最終『沒有被用上』,」國衛院生技與藥 物研究所所長陳炯東說。 沒有被用上,可能代表兩個結果:COVID-19(武漢肺炎)疫情止住了;或者原廠藥的藥廠吉 立亞在需要的時刻,供應台灣足夠的藥物。 2團隊半個月達陣,合成藥物純度97% 中研院「瑞德西韋」合成團隊,團隊負責人為化學所副研究員陳榮傑(中)。(照片提供/ 中研院) https://i.imgur.com/SdVisZb.jpg
但為完成這項以「不使用為前提」的任務,中研院和國衛院團隊在2月初開始,日以繼夜輪 班趕工,進行「瑞德西韋」合成。 本週二(18日)《報導者》團隊走訪國衛院生技與藥物研究所,藥物合成進度已近8成、在 最後結晶純化和擴大量級階段,8人小組團隊放下原本手邊計畫案全力衝刺,甚至打算在實 驗室裡擺一張床,24小時全天守候;院長梁賡義、副院長司徒惠康當天特別給團隊打氣。 同一時間,中研院化學研究所副研究員陳榮傑領導的年輕多國籍團隊,也在趕進度。不同於 國衛院原就是「任務導向」單位,2005年禽流感爆發時,已有支援台製「克流感」(Tamifl u)合成任務;中研院則是台灣基礎研究領頭羊,過去專研有機合成、開發癌症新藥的陳榮 傑團隊,是第一次投入「國家緊急任務」。 「人家問我們(國衛院)跟中研院、學校有什麼不一樣,對我來說非常之清楚,當國家有危 難時,我們責無旁貸,一定要停下現有工作協助政府。平常我們做研究,用實證方式,希望 做些研究能夠對政策有幫助,所以我們是扮演智庫角色,」梁賡義說。 已形成全球性災難的COVID-19,科學界角色十分重要。2月4日清華大學教授李家維呼籲「台 灣科學家串連行動」,中研院院長廖俊智也召集衛福部、國家生技研究園區、生物技術開發 中心(DCB)、國衛院及產業界組織跨平台的「國家隊」。但實質上的「科學平台」沒有成 立,各體系仍以自己原有的能量開展,不過目標一致。 「以合成藥物來說,多個單位併行,是減少開發風險,」陳榮傑提到,除了中研院和國衛院 ,國內還有其他單位在做這個藥的合成。陳炯東也表示,「正向良性競爭是好的,大家都知 道彼此在努力合成。」 中研院花了14天、國衛院花了16天,便完成純度97%的藥物合成,形同研製完成一顆「瑞德 西韋」的學名藥(即原廠藥專利權過期後,合格藥廠以同樣成分與製程生產的仿製藥。)。 https://i.imgur.com/AeUF7nr.jpg
資料來源:中研院化學所副研究員陳榮傑、國衛院生藥所所長陳炯東 資料整理:楊惠君、林慧貞 製圖:吳政達 全世界都在搶做,連原料也得自行合成 合成藥物除了人力,還必須靠高磁場光譜儀核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR )檢測。圖為國衛院的NMR儀器。(攝影/許 倩) https://i.imgur.com/PgtIga7.jpg
半個月達陣,複製這顆藥的技術難度和關鍵在哪裡? 陳炯東和陳榮傑都認為,從零到有的新藥研發最難,也需要漫長時間;但合成別人已經做好 的藥,技術上門檻不大。「不過,這個藥的結構本身,算是比較複雜的一個,」陳榮傑補充 。 瑞德西韋的原廠吉立亞,2017年已經在專業化學藥物合成期刊上,公布該藥合成主要步驟, 基本上全世界都知道該藥合成的方法。「裡面主要起始物的物材原料有3到4個,預訂了2週 ,還是有1個買不到,所以連起始物原料也要合成;原本合成的11個步驟,增加到20個步驟 ,比較耗時間,」陳榮傑表示。 國衛院生藥研究所助研究員張竣評表示,他們2月2日接到任務,開始進行製程破解、原料準 備,期間也與當年18天破解克流感的研究員夏克山及另名副研究員李靜琪討論策略,2月5日 開始合成,「有可能近來各國都急需用,原料確實目前很難的,過去也可以找專門合成原料 的公司訂製,但至少需要2週時間,現在搶時間之下,必須自己做。」 合成藥物除了人力,還必須靠高磁場光譜儀核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR )檢測。司徒惠康解釋,藥物是小分子結構,裡面每一個碳環、羧基、氧結構非常固定,合 成的藥物是不是和原廠一樣,必須用NMR做結構的測試,再進行純度測試,但大部分結構出 來了,生產的品質夠,純度就會夠。 NMR造價千萬,是合成藥物的核心設備,磁場愈高、解析度愈高,中研院光是化學所就有6台 400及500MHz,國衛院則是300與400MHz各一台,「我們不怕人應付不來,比較擔心機器被操 壞,」陳炯東向院長梁賡義報告,梁賡義當場表示編列預算加購。 「合成路徑的確認和再結晶是比較困難的,這些地方克服了,之後量級就能擴大,」陳炯東 表示,國衛院預計3月初可以進入克級量產。 藥廠做功德,「瑞德西韋」寫下的灰姑娘傳奇 國衛院實驗室的試管。(攝影/許 倩) https://i.imgur.com/MEaFIU7.jpg
還未正式上巿的「瑞德西韋」,卻成為最熱門的明星藥,是一個誤打誤撞的結果。 國衛院生藥所研究員徐祖安解釋,瑞德西韋作用是在抑制病毒RNA複製酶,以減少病毒增生 ,「當年它原本開發是為了用在伊波拉病毒治療,不過其藥效未在4種候選藥中脫穎而出。 」後來動物模型中發現,對抑制SARS和MERS病毒有效果,因為COVID-19、SARS、MERS都屬冠 狀病毒,而被美國醫師想到,做為武漢肺炎治療,意外鹹魚翻身。 「其實,當年吉立亞藥廠開發瑞德西韋,是國際社會要求的『社會責任』,因為伊波拉疫區 在貧困的西非地區,經濟不佳,沒有巿場,沒有藥廠有意願投入藥物開發,」徐祖安表示。 2018年11月,為挽救剛果一年奪走近2千條人命的「伊波拉熱出血病毒」疫情,由無國界醫 生組織(MSF)、法國「國際醫療行動聯盟」(ALIMA)及「國際醫療團」(International Medical Corps)醫療慈善組織推動「PALM」(Pamoja Tulinde Maisha,斯瓦希里語的「一 起挽救生命」)試驗,在剛果進行4個藥物實驗,瑞德西韋就是其一,但表現卻是最後一名 、敗給其他藥物。 「 吉立亞當時看似效果不如預期的研發,如今卻成為熱門的明星候選藥,顯示研發的努力 未必白費,仍可能有無心插柳的意外收穫。」 徐祖安說。 https://infogram.com/1pw0nw6r097vrphv7j3n3qyvj5i967yexxy 研發歷程 2013年研發用來對抗伊波拉,不過試驗階段發現藥效落後其他候選藥物。 後來在動物模型發現抗MERS和SARS展現效果。 2017年化學藥物合成期刊公布該藥合成方法。 2020年1月31日,《新英格蘭醫學期刊》指該藥成功治癒美國1名武漢肺炎患者。 2020年2月5日,中國已啟動臨床測試,預計4月初有結果。 但是,一般原廠藥多有20年的專利保護期,從來沒有一個藥,還在臨床試驗中(關於瑞德西 韋應用於武漢肺炎,美國原廠目前在臨床試驗第三期。),已被各國複製。 中國藥廠「博瑞生物醫藥」2月11日公告聲稱,已成功仿製出該藥品的「原料藥合成工藝技 術和製劑技術」,但強調疫情期間會以「捐贈」等方式供應給病人,引發專利權爭議。原廠 吉立亞則在武漢金銀潭醫院展開761例武漢肺炎的雙盲試驗。( 為避免研究結果受安慰劑效 應或觀察者偏向所影響,受試驗的對象及研究人員並不知道哪些對象屬於對照組,哪些屬於 實驗組。只有在所有資料都收集及分析過之後,研究人員才會知道實驗對象所屬組別。) 瑞德西韋是來自台灣的科學家楊台瑩領導開發的藥物,藥物的化合物本身已取得美、日、澳 等地專利,權利期限至少到2035年10月。但目前還沒有取得任何國家的藥證。 「這是一個灰色地帶,藥品的專利權,沒有保護到臨床試驗的階段、只有對商品本身,就是 說,你可以拿這個藥去做臨床試驗,但不能把它拿去申請藥證、不能販售。這是中國生技公 司之所以說『捐贈』的原因,」中研院智慧財產權委員、前衛生署藥政處處長(現改制為衛 生福利部食藥署)廖繼洲解釋。 未上市就聲名大噪,瑞德西韋藥物發展階段 【目前發展】 1.已取得新藥臨床試驗許可:通過衛生主管機構審核後,再執行臨床試驗 2.臨床試驗:以試驗組、對照組方式,嚴謹評估臨床療效與安全性,一般分為3期。 -(抗 伊波拉)過去吉立亞發現成效不如其他候選藥物 -(抗武漢肺炎)因應疫情,中國緊急啟動 臨床試驗 【未來發展】 1.新藥查驗登記(New Drug Application, NDA):衛生主管機關根據臨床試驗結果,多方 考慮藥效、安全性後核准上市 2.商品化:藥廠規模化製造,新藥上市 3.臨床四期:監視新藥上市後,是否發生嚴重副作用情況,必要時停產下架回收 (資料來 源:國衛院生藥所研究員徐祖安 ) 那一年,台灣克流感強制授權光榮之役 台灣是全球首個取得克流感強制授權的國家,國衛院曾在此役中寫下輝煌一頁。(攝影/許 倩) https://i.imgur.com/TZQZ8Vt.jpg
走進國衛院化學合成實驗室,他們在一個化學反應抽氣櫃的檯上貼著「台灣克流感生產地」 ,那是研發團隊的光榮印記。 2005年H5N1禽流感疫情爆發,一支新興突變的流感出現,如同今日的COVID-19一般,全體人 類都沒有抗體,疫苗還沒有研發出來之前,已上巿的一般性流感抗病毒藥「克流感」(Tami flu)被認為是治療的希望。但當年生產的羅氏大藥廠(Roche)卻嚴格控管產量,造成各國 搶奪。 台灣即由國衛院進行合成,18天內完成任務,展現「台灣有生產製造能力」,藉以作為向羅 氏談判的籌碼,最終締造全球首個取得克流感強制授權的國家。 廖繼洲是當年代表台灣談判的政府官員之一。「這是自己生涯非常值得驕傲的一刻,克流感 是台灣第二個、生藥第一次取得原廠強制授權的案例。」當年克流感的專利權也是在研發瑞 德西韋的藥廠吉立亞手上,羅氏是取得授權生產製造的藥廠,所以台灣同時和兩家藥廠談判 、訴訟,「那時壓力很大,2家國際藥廠聯手聘了4個大律師,衛生署只有1名林秋琴律師, 那時候是一定要贏!」 最後台灣獲判強制授權的關鍵在於,「台灣不一定會製造,除非羅氏不提供我們足夠的用量 ,」廖繼洲指出,當年國衛院完成合成後,由台灣3家本土藥廠量產,生產了100萬人口的存 量,「後來,逼了羅氏提供台灣藥物,不過,H5N1疫情沒有想像中大爆發,台灣克流感沒有 派上場。」 不過,廖繼洲透露一個小插曲,當年支援生產的台灣本土藥廠,原本因為同業競爭,一開始 配合上也會互相防範,但這次任務反而「變成好朋友」,克流感專利期過了之後,那年的戰 備過程,等於也給台灣學名藥製程一次演練。 什麼情況可以要求原廠藥強制授權? 專利強制授權制度在世界貿易組織《與貿易有關之智慧財產權協定》(Agreement on Trade -Related Aspects of Intellectual Property Rights, TRIPs)中有規定,國家緊急情況 可捨棄「合理的條件及合理的期限」。 台北科技大學智慧科技法律政策研究中心主任江雅綺表示,TRIPs有規定在各會員國家有緊 急危難時、或非營利的公益目的,可決定專利強制授權。各國的專利權主管機關,可以依循 WTO公衛宣言的原則,自行定義何謂國家緊急情況,如果專利權所有人不服,可再透過如世 貿爭端解決機制等國際機制解決。 江雅綺說,WTO的公衛宣言中有提到每個會員有權利認定什麼狀況構成國家危難或其他極端 之緊急狀況(例如愛滋病),過去台灣也曾有強制授權「克流感」專利的案例,這次為了因 應武漢肺炎合成美國藥物,仍屬研究階段,不會構成侵權,若最後成功合成藥物上市,未來 應也有機會向國外藥廠申請強制授權。 備而不用,這是戰術 這也是為何,中研院和國衛院都強調,這次「瑞德西韋」合成,只是「備而不用」,如同當 年克流感,這只是展現我們的「軍備能力」,也能安定民心。 雖然,台大副校長張上淳表示,台大醫院已與吉立亞取得共識,當台灣出現確診病患需要用 藥,藥廠會免費提供,以個案申請方式取得藥物。屆時將以「恩慈條款」(當醫院要治療嚴 重病患,但現階段未有合適藥物,可向中央申請尚未完成試驗上市的藥品。)申請、使用。 「不過,如果真的疫情爆發,需求量變大,也許吉立亞本身也產量來不及,所以我強調,這 不是為了製造,是備戰,」梁賡義表示,「現在我們把前端的東西都做完,步驟完成、有經 驗了,要買什麼生物原料、怎樣合成、組裝、變成最後藥物結構,等於都演練過一遍,從比 較小量到比較中量,一旦有需求,可能就交給藥廠去量產。」 司徒惠康形容,「(合成藥物)就像一個未來談判時的槓桿,」或許將來政府跟吉立亞談時 ,我們就可以做後盾,如果未來疫情真的需要,可以用這方式談,如果對方不供藥,我們只 好自己製造,就是一個協商籌碼。 瑞德西韋真是武漢肺炎救星? 各國都積極搶做抗COVID-19 藥物。(攝影/許 倩) https://i.imgur.com/Wt8oyhb.jpg
各國大動作製造、儲備藥物,但目前瑞德西韋用在武漢肺炎的治療,只有一例正式的報告。 美國首例武漢肺炎的確診個案, 一名35歲男子由武漢探親返美後,住院第5天開始出現肺炎 ,第7天晚上醫師也以「恩慈條款」將未上巿的瑞德西韋給其使用,結果隔天,該男子已不 再需要吸氧、氧飽和度更恢復到94%~96%,效果驚人地顯著。該名個案報告1月31日發表在 《新英格蘭醫學期刊》上,瑞德西韋自此聲名大噪,吉立亞股票立即走升。 「一個重症病患使用這個藥,但一天內症狀就很明顯改變,很吸引全世界目光,但畢竟只有 一名個案。現在中國展開700多人大規模試驗,他們資料就變得很重要,不過,現在還沒有 資訊,很難下判斷,」司徒惠康表示。 由於緊急公衛事件之下,為讓全球有參考指標,有些研究若有個案進展,也可能會先發表論 文,如美國只有一例臨床個案、也先發表論文。中國臨床試驗2月5日展開,半個月過去,還 靜悄悄,廖繼洲持保留態度。 以台灣武漢肺炎確診個案來說,目前痊癒出院的個案,只以抗生素和克流感治療;泰國則還 採用愛滋藥物。台大公衛學院流行病學與預防醫學研究所教授方啟泰解釋,現階段會使用抗 愛滋、伊波拉這類的藥物來嘗試,是因為研發新藥時間冗長,只好使用現有的藥物,但可用 的抗病毒藥物少之又少,沒得選擇。不過藥物的有效性,仍須有更多實驗證實。 長庚小兒感染科醫師黃玉成則認為,美國的那名案例,病患就醫第7天才使用瑞德西韋,「 到底是因為藥物有用?還是自然病史改善?臨床試驗上,一組實驗組、一組對照組,也有很 多病人服用安慰劑好起來的,所以藥物有沒有效,還言之過早。」 不過一旦真的不幸發生重症個案,必須使用這類尚未正式上巿的藥物,「這仍必須當成臨床 試驗使用,病人必須簽立同意書,因為療效不明,醫師開立時也必須格外謹慎,如果有重大 副作用,用藥、還是停藥,必須站在病人最大福祉去考量,」廖繼洲強調。 5.完整新聞連結 (或短網址): https://www.twreporter.org/a/covid-2019-mit-remdesivir-generic-drugs 6.備註: 優質報導 最近還更新了介面 疫情來了就是要報導這些 而不是報導部長的自傳 對了 批踢踢剛剛好卡喔 怕 -- 自由!《英雄本色》 -- ※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc), 來自: 111.71.216.1 (臺灣) ※ 文章網址: https://www.ptt.cc/bbs/Gossiping/M.1582308571.A.E04.html

02/22 02:12, 4年前 , 1F
拿來壯陽的?
02/22 02:12, 1F

02/22 02:13, 4年前 , 2F
兵不厭詐 這是戰爭!
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02/22 02:13, 4年前 , 3F
兵不厭詐!大哥是對的!
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02/22 02:15, 4年前 , 4F
幹 好帥
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02/22 02:15, 4年前 , 5F
本來就是戰爭 亞洲只有台菲其他都當兒戲
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02/22 02:16, 4年前 , 6F
傑西做出來的還是只有90%的純度
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02/22 02:21, 4年前 , 7F
加油台灣
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02/22 02:23, 4年前 , 8F
台灣真的很猛
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02/22 02:26, 4年前 , 9F
台灣真的強
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02/22 02:27, 4年前 , 10F
這次疫情證明了誰才是亞洲一線國家
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02/22 02:32, 4年前 , 11F
台灣很強 然後9.2韓粉持續唱衰
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02/22 02:33, 4年前 , 12F
真的猛
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02/22 02:34, 4年前 , 13F
這麼長誰他媽看的完
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對報導者來說 這算短的喔…

02/22 02:34, 4年前 , 14F
不過台灣真的屌
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02/22 02:37, 4年前 , 15F
台灣一定強
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02/22 02:39, 4年前 , 16F
推報導者 這才是做新聞的態度
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02/22 02:40, 4年前 , 17F
優質報導推一個
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02/22 02:40, 4年前 , 18F
24小時 哭哭
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※ 編輯: qazsedcft (36.229.115.186 臺灣), 02/22/2020 02:41:04

02/22 02:45, 4年前 , 19F
台灣加油QQ
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02/22 02:45, 4年前 , 20F
報導優質有深度,內容的主角多感謝
02/22 02:45, 20F

02/22 02:51, 4年前 , 21F
認真看完了,臺灣真的讚!
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02/22 02:53, 4年前 , 22F
簡而言之目前合成是為了將來談判的
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02/22 02:53, 4年前 , 23F
籌碼
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還有該藥藥效不明 現在媒體報導像是靈丹妙藥一樣不知道在幹嘛

02/22 02:53, 4年前 , 24F
台灣加油
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02/22 02:56, 4年前 , 25F
電視上陳榮傑滿有書生氣,想到演員樊光耀
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02/22 02:57, 4年前 , 26F
這是一種你不賣我賺錢我就自己製造的節
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02/22 02:57, 4年前 , 27F
奏?
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02/22 03:00, 4年前 , 28F
很棒耶~推報導者
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02/22 03:00, 4年前 , 29F
讚 穩定民心
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02/22 03:03, 4年前 , 30F
試著想想為什麼一般藥廠不想去碰這塊吧= =
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02/22 03:04, 4年前 , 31F
錢一樣會給專利廠,只是自己做,價錢
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02/22 03:04, 4年前 , 32F
就會便宜很多,成本會非常低,到時候
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談判授權費用即可
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02/22 03:10, 4年前 , 34F
這只是做心安的 萬一藥有效可以說服自己國
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02/22 03:10, 4年前 , 35F
民我們也有能力生產
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還有 195 則推文
還有 7 段內文
02/22 10:35, 4年前 , 231F
02/22 10:35, 231F

02/22 10:41, 4年前 , 232F
支那賤奴怎麼不拿終国製的藥而拿美國的
02/22 10:41, 232F

02/22 10:50, 4年前 , 233F
好完整的報導
02/22 10:50, 233F

02/22 10:57, 4年前 , 234F
02/22 10:57, 234F

02/22 10:59, 4年前 , 235F
這種文也能有柯韓粉崩潰,真是奇了!
02/22 10:59, 235F

02/22 11:00, 4年前 , 236F
只要是對台灣好的,柯韓粉都不爽
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02/22 11:19, 4年前 , 237F
推推
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02/22 11:28, 4年前 , 238F
謝謝製藥先生
02/22 11:28, 238F

02/22 11:30, 4年前 , 239F
02/22 11:30, 239F

02/22 11:37, 4年前 , 240F
優質報導
02/22 11:37, 240F

02/22 11:45, 4年前 , 241F
中國的生物武器外流=生化戰爭
02/22 11:45, 241F

02/22 11:46, 4年前 , 242F
讚讚
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02/22 11:47, 4年前 , 243F
02/22 11:47, 243F

02/22 11:48, 4年前 , 244F
某u眼盲 是不看內文先噴的那種人吧 看不
02/22 11:48, 244F

02/22 11:48, 4年前 , 245F
製備的”目的” 只看到”抄襲”
02/22 11:48, 245F

02/22 11:53, 4年前 , 246F
好猛
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02/22 11:56, 4年前 , 247F
現在合成是為了作為強制授權的籌碼啊
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02/22 12:12, 4年前 , 248F
推,真心佩服
02/22 12:12, 248F

02/22 12:13, 4年前 , 249F
02/22 12:13, 249F

02/22 12:17, 4年前 , 250F
優文
02/22 12:17, 250F

02/22 12:18, 4年前 , 251F
只是想知道談判的過程 感覺很苛刻
02/22 12:18, 251F

02/22 12:19, 4年前 , 252F
推 報導者文章真的棒
02/22 12:19, 252F

02/22 12:24, 4年前 , 253F
優質報導推
02/22 12:24, 253F

02/22 12:24, 4年前 , 254F
02/22 12:24, 254F

02/22 12:33, 4年前 , 255F
推,優質報導
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02/22 13:12, 4年前 , 256F
無心插柳? 那東方不要了啊 要穩贏的 西學嘛
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02/22 13:24, 4年前 , 257F
深度優文
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02/22 13:48, 4年前 , 259F
研發新藥至少10年耶 有學名藥當然做阿..
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02/22 13:48, 4年前 , 260F
某u真的不要讓醫藥學群笑死
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02/22 14:32, 4年前 , 261F
晚4個鐘頭
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02/22 14:43, 4年前 , 262F
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02/22 17:40, 4年前 , 263F
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02/22 18:44, 4年前 , 264F
u質報導
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02/22 20:07, 4年前 , 265F
推!
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02/22 20:50, 4年前 , 266F
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勘誤 鑑定藥物核心設備 國衛院則是300與400MHz 和報導圖片不相符 將會傳達給報導者團隊 ※ 編輯: qazsedcft (36.229.115.186 臺灣), 02/23/2020 01:09:49

02/23 02:26, 4年前 , 267F
沒讀書的就算openbook也會被當就是`
02/23 02:26, 267F

02/23 02:26, 4年前 , 268F
看多了也只能說可撥。
02/23 02:26, 268F
報導者團隊已經更正 稍後我會在內文做出更正 ※ 編輯: qazsedcft (111.71.216.0 臺灣), 02/25/2020 17:05:25
文章代碼(AID): #1UK1pRu4 (Gossiping)
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