Re: [學習] ITC與製藥
※ 引述《ninomae (SPEC)》之銘言：
: 某廠商的產品專員來介紹ITC
: 有部分提到可以用ITC來判斷兩者交互作用主要是由hydrophobic interaction還是H-bond
: 說由於H-bond要有一定角度才可形成，所以這樣的cpd副作用會比較少
: 相反地，靠hydrophobic interaction結合的cpd副作用會比較大
: 這有這個說法嗎？
: 這麼神的判斷方法？
: 這真的是藥廠用來篩藥主要方式？
: 有沒有對於合成藥物的板友提供一下這方面的看法
小分子藥物在人體內的作用
主要會是氫鍵沒錯
但是除了氫鍵，可能還有hydrophobic interaction
pi-pi interaction, ionic interaction 等等
沒有那麼簡單的，
當然，實務上並沒有聽說過藥物的副作用
可以單靠一些簡單的作用力來預測
如果真有這樣的model
多少錢都會有人想買！！
針對原po所寫得東西
針對其中幾點回覆一下自己的經驗與看法
首先是關於氫鍵
"H-bond要有一定角度才可形成" 這句話基本上是沒問題的
氫鍵要形成，需要donor與acceptor
acceptor主要是異原子上的lone pair electrons
而這電子對就會有方向性的限制
但這也不能說，角度不對就一定不會有氫鍵
我們只能說，角度與距離，通常是考量氫鍵能量大小的主因
另外，來簡單談談藥物副作用的原因好了
一般來說，我們把副作用分成幾種
第一種，是由小分子藥物本身所引起的
就是可能是因為化合物的結構具有毒性，或有已知的有毒代謝物等等
這類的問題，通常可以透過設計上得經驗來加以避免
例如，分子結構中盡量不要有Michael Acceptor的官能基
或是，盡量不要有alkylating groups等等
人體內有許多東西都帶有親核性，若有這些比較高反應性的官能基
那就有可能讓身體裡面很多東西亂打上去
造成身體分子層面上的混亂
例如，DNA被甲基化、或是體內GSH失調之類的
這都會導致一些不可預期的副作用
又例如，有些化合物被發現會引發心律不整的問題
像是前一兩年吵的沸沸揚揚的新型糖尿病用藥
梵蒂雅Avandia與愛妥糖actos
就是因為他們結構中都有類似的thiazolidine-2,4-dione結構
現在發現這個結構可能會引起心律不整，增加心臟病的風險
所以後來兩個藥都下架了
這就是典型的因為小分子本身所引發的副作用
第二種，是由分子標的所引起的
這種相對複雜一點點
目前生物科技真的是日新月異，越來越多可能的疾病target被發展
但是這些 target除了跟疾病相關之外
對於其他身體裡面的作用影響為何，卻還不是很清楚
只能說，生物學家，或是作藥的人，都在邊走邊學
誰也不敢保證做的target一定沒有問題
這類型的副作用，舉個最近典型的例子
由法國Sanofi-Aventis藥廠所發展的Acomplia（Rimonabant）
是以CB1為target的副作用
在2006年，在歐洲獲准上市
但是因為這個藥物是需要作用在腦中的CB1，會抑制食慾，進而達到減肥的目的
後來有發現這個CB1會導致精神上得副作用
例如，憂鬱、沮喪，更可能引發自殺的傾向
所以後來美國沒有獲得上市許可，在歐洲也於2008年年底下架
所以只能說，作first in the class ，就得承擔可能的target-based side effect
但是也不能保證作best in the class就一定不會有這類的問題
上市的藥，還是有可能因為後來發現的副作用而下市
第三種，就是複雜原因（不明原因）
通常這類的副作用
就可能是因為複雜的生物系統
沒有辦法被預知，也不知道原因為何
總之由動物實驗，或是臨床實驗表現出來的結果
就是說他不適合作為藥物
這種有很多千奇百怪的表現
例如動物實驗中發現，實驗動物莫名的暴躁，互相攻擊啦..
莫名的嗜睡失去活動力啦
或是掉毛啦，毛髮出油啦...等等
在做藥物開發過程中，真的是一項風險很高的投資
平均藥廠發展30個project，可能只會有一個真的上市
在現在資訊越來越多，對安全性要求越來越高的情況下
每年能獲得 IND或是 NDA的藥越來越少
也難怪，現在很多藥廠降低新藥開發的研究
而將經費轉向研究"老藥新用"或是"延伸既有藥物專利"的方向去
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