[實驗] Buchwald coupling反應障礙排除

看板Chemistry作者buteo (找尋人與人的鍵結)時間14年前 (2010/06/16 13:18)推噓10(10推 0噓 33→)

留言43則, 15人參與討論串1/2 (看更多)

→

jessti

06/12 14:52,

06/12 14:52

→

jessti

06/12 14:53,

06/12 14:53

之前許多前輩給我Buchwald-Hartwig coupling的建議其中j大的推文就是我最後的問題所在問題不是出在我選的Pd來源.ligand.鹼.solvent.... 而是出在我的起始物 orz 這個結果是我原先完全意想不到的所以在底下分享峰迴路轉的找碴過程也算是結果回報 ^^" ------------------------------------------------------------------------------ 首先我起始物的合成是利用Skraup Reaction 這是合成quinoline很古老的反應我選用NaI 在濃硫酸作用下可生成I2當作氧化劑 http://en.wikipedia.org/wiki/Skraup_reaction NH2 Br │ Br │ N ／＼／ 1.5eq NaI ／＼／ \ │○│ + glycerol ----------> │○│○│ 　＼／ H2SO4 ／＼／＼／ │ 140度C 1hr 反應後加入Na2CO3中和 Na2S2O3除去I2 再用CH2Cl2萃取後減壓蒸餾靜置可以得到黃色結晶固體產物鑑定: 1H NMR 純度>97% 剩下一點點debromination的產物 Mass 只看得到產物和一點點debromination的訊號符合1H NMR的結果熔點 47.5度~49.2度也接近1950年論文的值(50~52度) 各種鑑定都指向我的8-bromo-6-methylquinoline已經相當純了而少許的debromination產物(6-methylquinoline) 預計不會對coupling有很大影響就準備進行下一步 ------------------------------------------------------------------------------ │ ／＼　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　│○│ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＼／　　　 │ Br NH2 NH │ N │ │ N ／＼／ \ 　／＼ Pd(OAc)2 or Pd2dba3 ／＼／ \ │○│○│ + │○│ ----------------------> │○│○│ ／＼／＼／　　＼／ BINAP or DPPF ／＼／＼／ │ sodium tert-pentoxide toluene 120度C 12~24hr 上面則是我要試的coupling 我有找到幾篇相關文獻包括最近OM 2010, 1916-1923有非常接近的化合物合成想說這應該不是個難題但是Pd鹽類試了不管是Pd(OAc)2或是Pd2dba3 ligand試了BINAP或是DPPF 也試了premix Pd和ligand 完全看不到任何產物的訊號相當詭異因為一般coupling反應若不是選用最佳化的條件至少也會看到些許的conversion 而我的測試完全是不動如山我也做了實驗室的model reaction 是OK的代表不是我技術的問題老闆給的建議像板上的前輩講的換ligand例如P(tBu)3試看看我也想找bite angle更大的bidentate ligand 例如Xantphos 不過讀了Buchwald比較ligand的論文 BINAP和DPPF是coupling中scope最廣.最有活性的ligand 如果連這樣的ligand所得到的conversion都是0 我實在沒有信心換組合會有多起色... ------------------------------------------------------------------------------ 轉機: 25mol%Pd(OAc)2 + BINAP會work (反正是微量實驗就撩下去) 就像j大推文講的只好回過頭去檢視我認為已經很純的起始物試著做再結晶把黃色結晶溶於乙醇時發現會有少許沒辦法溶完全我需要再加更多的乙醇並沸騰才能溶掉冰浴冷卻後析出淡黃色的結晶但是析出量與我溶的量相比少了很多結晶鑑定: 嘗試溶少許結晶在CDCl3中發現溶解度不佳測 1H NMR結果: nothing!! 除了CHCl3和水的訊號外甚麼都沒有同時我也把我的compound放到熔點測定儀去測已經超過70度都還不熔線索指向這個物質可能是無機鹽類... 所以NMR測不到訊號熔點也高但是怎麼想也想不到有甚麼鹽類是可以蒸餾蒸得出來的和學姐討論學姐問我有查過S8的熔點嗎? 我才驚覺有硫的可能性最後測熔點的結果113.5~117.4度也和硫熔點文獻值115.2度相符真相大白: 硫雖然在常壓下沸點很高(一大氣壓下445度) 不過在抽真空又高溫(200度)下也會蒸出而硫是眾所皆知毒化金屬的兇手和Pd反應就死路一條 ------------------------------------------------------------------------------- 解決之道: 我目前在還沒有新合一批起始物以前就先把起始物全用冰乙醇溶掉過濾再抽乾 (硫對冰乙醇的溶解度非常差) 我已經重下了一鍋200mg scale用2.5mol%Pd(OAc)2/BINAP的反應 12hr後已全部變成我所要的產物 Pd用量一口氣減為1/10 之後我會再試更低的Pd用量至少就現階段2.5mol%算是可接受的量了問題: 硫是怎麼來的? 這個問題在鑒定出硫以前我也沒想到正常Na2S2O3還原I2的反應是: 2 S2O3 2- + I2 --> 2 I- + S4O6 2- 我quench反應的方式是把酸滴入Na2CO3+ Na2S2O3混合的水溶液但在尚未完全中和反應前 S2O3 2-在酸性環境下會分解成S和SO2 2 H+ + S2O3 2- --> S + SO2 + H2O 我想下次等到調至鹼性後再加入Na2S2O3便可以解決這個問題俊毅Bird Man -- ※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc) ◆ From: 75.111.128.110

推

jessti

06/16 13:53, , 1^F

06/16 13:53, 1^F

→

jessti

06/16 13:54, , 2^F

06/16 13:54, 2^F

→

jessti

06/16 13:55, , 3^F

06/16 13:55, 3^F