[情報] 沈P自製VWD中文重點整理XDD
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認識類血友病（又名von Willebrand氏病）
台大醫學院 沈銘鏡教授
von Willebrand氏病(von Willebrand disease, vWD)我們簡稱為類血友病，它是1926年
芬蘭一位醫師名叫Erik von Willebrand在芬蘭位於Bothnia海灣上方的名叫Aland小島上
所發現的一先天性出血性疾病。其最先發現的為一位5歲小女孩，其症狀有一些類似血友
病而稱為類血友病(pseudohemophilia parahemophilia)，事實上此病和血友病有點相關
但有很大不同。當時在島上66位家疾成員中發現23位有同樣的出血症狀。這位小女孩7年
後月經初潮，每次經期流血很多，在1933年時代並不知道如何治療，在第5次月經來時終
於不幸流血過多而死亡。早期對於此病的研究和瞭解是，它是個體顯性遺傳，男女均會得
病，大部分是黏膜表皮出血，出血時間延長，和血友病的肌肉關節出血，出血時間正常，
很少出現女性病人的情形有很大不同。病人的血塊收縮也正常，和血小板無力症（
thrombasthenia，1918年首先敘述）不同。兩年後，1928年，在美國的Minot醫師也有同
樣病例發表，並敘述其間歇性出現症狀的特性。當初von Willebrand醫師本人認為此病可
能是因血小板功能異常或不正常的毛細管所引起。目前來看這些不是真正的病因而是結果
。
等到1953年代可以定量第八因子活性(VII：C)時，同時三位學者報告此類病人也有第
八因子活性減少的情形，和血友病有相似之處，但大部分病人為輕度減少，少數病人如同
嚴重A型血友病一樣有嚴重減少。1957年瑞典的Nilsson醫師等人報告，把正常血漿分離出
來的部分(Cohn fraction 1-0)輸給此病人，其血中的第八因子活性不但改善，而且增加
的幅度比預期的高。證實此病是由血漿中缺乏一種成分所引起，而不是血小板或血管的缺
陷引起。更重要的是1963年Cornu等人把A型血友病人血漿中分離出1-0部分，輸給此類病
人一樣會使第八因子活性超乎預期的增加，證明他所缺乏的似乎是第八因子（活性）以外
的東西。
1960年Borchgrevink首先報告此類病人血小板和血管壁之間的作用有異常的情形，後
來的學者也陸續證實此發現。也就是這類病人的血小板依附檢查(platelet
adhesiveness)和血小板滯留試驗(platelet retention)有異常的情形。更重要的是
Zimmerman等人把由血中分離出的人類第八因子，注射給動物（兔子），經免疫後由動物
所獲得的抗人類第八因子抗體，作為檢查之用。所測得的第八因子相關抗原(factor
VIII-related antigen)此類病人減少，而A型血友病人卻正常或稍微增加。這個第八因子
相關抗原後來命名為von Willebrand因子(von Willebrand factor, vWF)。1971年Howard
和Firkin更發現一種抗生素，叫Ristocetin在vWF存在下會引起血小板的凝集。可以使用
ristocetin來檢測vWF的功能叫vWF ristocetin cofactor。在1985年vWF的構造和基因構
造研究結果完成。
von Willebrand氏病（類血友病）的定義
von Willebrand氏病(vWD)是一種vWF的缺乏（定量的）和功能缺陷（定性的）所引起
。
von Willebrand氏因子(von Willebrand factor, vWF)的作用和vWD導致出血的病理
病因
1. vWF是一種大而糖化(glycosylated)的蛋白質。是一系列由雙磷鍵結合而成的多聚合體
(multimers)結合而成，其大小由1×106到1×206KD不等。所組成的單聚合體(monomer)分
子量約為275KD。它存在於血漿，血小板的α-granule，內皮下組織和內皮細胞的分泌顆
粒叫Weibal-Palade bodies內。
2. 它可以攜帶第八因子，因此有保護、穩定及調節第八因子(Factor VIII，VIII：C)的
作用。
3. 在小動脈或微小循環有損傷出血時，其內皮下組織內的vWF在高剪壓下(high shear
rate)由球狀變成伸展狀，可以和血小板表膜上的GPIb結合。因此vWF也有居間達成血小板
和內皮下組織的相互作用（血小板的依附作用，platelet adhesion）。在生理情況下剪
壓不高時，血小板是由其他的表膜上GPIa等和內皮下組織內的膠原結合。
4. 在傷口處血小板被活化後，表膜上的GPIIb IIIa暴露出來也會和vWF結合，引起血小板
的凝集作用，促進在傷口處形成血小板的止血栓。
因此患有vWD的病人不但第八因子活性減少，血小板的依附功能受影響。不但原發性止血
作用(primary hemostasis)減低，血液凝固亦受影響。這類病人出血時間會延長，第八因
子(VIII：C)活性和vWF相關功能包括vWF：Ag和vWF：Rco均會減少。
von Willebrand氏病的盛行率和遺傳
根據歐美的調查報告，此病的盛行率在0.82～1.6%之間，比血友病的盛行率(0.0025
～0.01%)高出很多。vWD是最常見的先天性出血性疾病。瑞典國的調查帶有vWF基因的約佔
一般人口的0.8%。大部分病人（典型vWD或第1型vWD、第2型vWD）均為個體顯性遺傳，男
女均會患病。少數病人患有嚴重型vWD由純合子或雙重雜合子個體隱性遺傳所致
(homozygous or double heterozygous recessive)。也有嚴重型的vWD是由遺傳雙重第1
型vWD遺傳因子而來(homozygous或compound heterozygous for type 1 genetic defect)
von Willebrand氏病的實驗室診斷
標準的vWD實驗室診斷包括5項：vWF活性(vWF：Rco)，vWF抗原(vWF：Ag)，第八因子
活性(VIII：C)，vWF multimer分析，和出血時間。以上每一樣檢查均會有異常情形。
von Willebrand氏病的分類
目前國際上有共識的分類可以分為三大類
第一型(type 1)：vWF量的部分性缺乏，又叫典型的vWD。約佔三分之二。
第二型(type 2)：vWF質或功能性的缺乏。約佔五分之一。
第三型(type 3)：vWF量和質幾乎全部的缺乏。約佔百分之五。
血小板型的vWD：血小板GPIb質的缺陷而增加對於vWF的親合性。
von Willebrand氏病的臨床症狀
vWD病人的出血傾向有很大的變動性，依類型和嚴重程度而不同。第1型和第2型的症
狀較輕，大多為皮膚黏膜的出血，例如流鼻血、容易有瘀青現象、胃腸出血等。類似血友
病人的症狀如血腫塊，肌肉關節內出血則罕見。但拔牙後或手術後出血常見到。第3型vWD
則較為嚴重，經常有皮膚黏膜出血；拔牙後或手術後出血則常遇見，需要補充治療才能止
血；因VIII：C減少，類似血友病患的肌肉關節內出血也會出現。
女人患有vWD時最大的困擾是月經流血過多。這類經期過多的女人約有10～15%的人可
能患有vWD，也常因此引起缺鐵性貧血。有懷孕女人患有vWD時常因血漿vWF增加而不致有
出血情形，生產後很快降下來。新生兒的vWF含量也會增加，可以減少出血的機會，但使
診斷增加困難。
患有vWD的人會有典型的症狀，但沒有出血症狀的人也不能排除有此病的可能。依據
研究報告第1型、第2型的病人約有一半的人沒有出血症狀，雖然他們的第八因子或vWF量
在某些時候有減少情形。
台大醫院39例vWD患者的臨床症狀如下：瘀青或小血腫塊71.1%，小傷或割傷後出血
62.2%，流鼻血48.4%，拔牙後出血8.1%，胃腸出血5.3%，血尿2.7%，月經過多40.0%，生
產時出血11.1%，關節內出血0%，肌肉內出血0%。
Von Willebrand氏病的診斷
vWD的診斷是直接了當的事，一般來說有vWF：Ag，vWF：Rco及FVIII：C減少，或出血
時間延長即可做診斷。Multimer分析則對於做正確分類是必要的。由於vWD病患，不但臨
床症狀變動大，實驗室診斷變動性也大，同一基因缺陷的家族和同一個人，臨床症狀和實
驗室檢查都會有變動，而會有不同情形的組合出現。因此重複檢查對於確立vWD的診斷是
必要的。另外正常值並不能排除vWD的診斷。
目前症狀和實驗室的變動認為和基因的缺陷有關，同一基因出現的變動和血型（O型
vWF值較低）、壓力、懷孕等有關。
如果只有第八因子活性減少，vWD病人和血友病即很難區別。因此需要重複檢查和家
族檢查，以確定血友病的性聯隱性遺傳或vWD的個體顯性遺傳。
von Willebrand氏病的治療
治療vWD的目的是改善出血時間和血液凝固異常，進而改善或預防臨床出血症狀。這
個目標可由提升vWF和第八因子而達成。因為出血時間和高分子量multimer較有關。因此
vWF的來源和它的multimer含量是很重要的。例如第八因子的中等度純度濃縮製劑含有高
分子量的multimer，可以使用。但有的製劑並不含有高分子量multimer，則只能提升vWF
和FVIII，但出血時間無法改善。治療製劑的選擇和疾病的分型和出血程度有關。
1. DDAVP
它是vasopressin的合成同類物。Vasopressin大都用於尿崩症的治療。兩者在使用後
同樣會使第八因子和vWF活性很快上升，可能是由細胞內的貯藏處放出來之故，而不是因
合成增加之故。但DDAVP的pressor effect不到vasopressin的1%。如果在細胞內貯藏的第
八因子或vWF原來即很少，則使用DDAVP便無效。例如嚴重A型血友病和嚴重vWD使用DDAVP
便無效。第一型（或第2型）vWD和輕度或中度A型血友病在輕微出血或小手術時如拔牙等
可以使用DDAVP，取代血漿製劑，避免副作用。但嚴重出血或受傷以及較大的手術時仍以
血漿製劑為宜。使用DDAVP之後，在15至30分鐘內第八因子，vWF活性和出血時間即獲得改
善，前二者會有2～3倍的增加。對於type 2B vWD病人使用後，效果差反會引起血小板減
少，因此禁忌使用。Type 2A vWD偶而有效。
使用DDAVP以靜脈或皮下注射以及鼻腔內噴灑方式使用。靜脈和皮下注射，效果同樣
，劑量也一樣。平常以0.2～0.3ug/Kg之量給予，稀釋於50～100ml的生理食鹽水內30分鐘
內靜脈注射完。鼻腔內使用則每一邊鼻子噴灑75ug，共150ug。以1.5mg/ml較濃的製劑較
有效，如使用100ug/ml的製劑（使用於尿崩症）較無效。
2. 血漿製劑
以新鮮冷凍血漿方式注射是不得已的事。含有更多或濃縮的vWF的血漿製劑，較方便
且較有效。目前已知有用的製劑為Haemate P和Alphanate或冷凍沈澱品，但冷凍品已少用
。其他高純度或基因工程合成的第八因子，因含高分子量multimer較少，效用差。
3. 基因工程合成的vWF
使用於豬的vWD證實有效，對於人類的使用在試用中。
4. 賀爾蒙
口服的黃體素或女性賀爾蒙可以提升第八因子和vWF活性，其機制不太清楚。對於月
經流血量過多的女性病人也許有用。
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