[爆卦] 淺談Correlates of Protection
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無重大八卦請勿使用此分類,否則視同濫用爆卦鬧板(文章退回、水桶6個月)
未滿30繁體中文字 水桶3個月
台灣疫情爆發以來,在臉書跟PTT上,
陸陸續續看到許多文章,評論,
才發現,原來在高等教育普及的台灣,
在科學議題上,還是有許多可以加強的地方,
老實說,有些文章真的會讓人看得很痛心。
或許,這是因為現在的臉書跟PTT,
充滿了到處帶風向的網民,1450也好,柯韓粉也罷,
到處洗腦帶風向,製造出一堆偏激的想法,
但是我打從心底相信,大部分的人還是希望可以從網路上,
獲取一些對自己有用的資訊,
像我,自己就常常在八卦版,看到一些很專業的好文,
像是馬雅人的文章,水精靈的物理文章,養蜂人的文章,
以及一些深藏不露的人所發表的深度好文。
所以,今天,小弟再次斗膽在八卦版發文,
希望以我個人微薄的科學知識,拋磚引玉,
今天我們就來聊聊Correlates of protection,COP,
其中也會談到COP支持者的定海神針,
也就是5月17日那篇發表在Nature Medicine的文章,
由於原文是發表在臉書上,有配合圖片說明,
如果不介意,也可以移駕到個人臉書上搭配圖片服用,
文章有點長,在此先行致歉,希望可以有更多正向的討論。
https://www.facebook.com/yingchi.chao/posts/4664441440236835
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##何謂中和抗體
一般來說,當病原體侵入人體後,人體免疫系統會產生抗體反應,
而製造出的抗體,可分為中和抗體以及結合抗體,
兩者在保護機制上有很大的區別,
結合抗體,會把在病源上做標記,讓其他免疫細胞前來殺掉他,
但是結合抗體並不會干擾病源體的感染能力。
而中和抗體就不同了,
中和抗體與病原體結合後,不需要其他免疫細胞的幫助,
就可以直接讓病原體降低,甚至失去感染的能力,
以Covid來說,中和抗體便是直接與其”棘蛋白”結合,
讓病毒的棘蛋白無法與人體受器結合,
降低病毒在體內感染的能力,進而達到保護效果。
##中和抗體效價與COVID患者的關聯
在這裡,我直接用一張圖說明中和抗體效價,
與COVID病患之間的關聯,如圖(一),
此圖取自2021年1月發表在Cell的文章 (註1),
在此圖中,可以清楚看到,
重症病患的血液中,有更高的抗體,中和抗體量也更多,
而連帶著,其中和抗體效價(potency)也較低。
值得注意的是,從重症病人血液中取出的中和抗體,
可以有效中和D614G變異株,
(D614G變異株是去年三月造成世界大流行的變異株)
但是卻不會對蝙蝠身上的原始冠狀病毒有效果,
而且,中和抗體濃度,可以在康復後的病患血液中,
穩定存在大約五個月,甚至更久。(註2)
考量到疫情持續變化,以及未來疫苗的發展,
若都要經過傳統的三期試驗後才正式使用,
時間上勢必會緩不濟急,而且會有道德上的問題,
所謂的道德上,就是市面上現在已經有其他疫苗,
如果還讓受試者只打生理食鹽水當作對照組,
是不太符合道德規範的,
至少要讓他們打另一家疫苗當作對照。
所以利用中和抗體效價,當作是疫苗的指標,
成為科學家及藥廠認真思考的一個方向。
##疫苗保護力關聯COP
COP,也就是Correlates of Protection,
中文直翻的話只能翻成,保護力關聯,或是關聯保護力。
這個詞,在高端即將申請EUA的這個非常時期,
可能大家或多或少會聽到這個詞,
其主要就是想要利用,測量接種疫苗後的血液樣本,
藉由體內所產生的中和抗體,與保護力之間找到一個標準,
進而取代原本的傳統三期保護力實驗。
利用COP來判斷疫苗的效用,是有先例可循的,
比如說B型肝炎疫苗,多價流感疫苗等,
但是這些都是建立在,已經上市以久的疫苗,
這些疫苗在機制,安全性上,都有了完整的研究,
因此為了縮短開發時間,可以利用COP作為標準。
其實WHO早就針對這個COVID疫苗的COP,
召開了多次會議,而在2020年11月,以及2021年3月,
更分別召開兩次研討會討論這個議題,
最近的一次,便是在5/26號時候所召開,
我猜原本台灣政府與高端,期待這個會議會有結論,
因為在5/17時,在Nature Medicine上,
有一篇關於COP,相當重要的研究成果被發表出來。
##以COP預測疫苗保護率
在此,我用另外一張圖解釋這個研究為什麼重要,(如圖二)
這個圖,便是取自於Nature Medicine的文章(註3),
這個研究,分析了七家目前處於領先地位的疫苗,
他們依照各家疫苗所公佈的三期期中報告,
將志願者接種疫苗後的中和抗體濃度,
與各自報告中,康復後患者的中和抗體濃度做一比較。
也就是假設康復患者的中和抗體濃度為1,
X軸為疫苗接種者與康復患者的中和抗體濃度比例,
Y軸為各疫苗根據三期期中報告,所發佈的保護力,
若我們以,跟高端同樣都是次單位疫苗的Novavax為例,
接種Novavax疫苗之後的受試者,
其中和抗體濃度約為康復者的中和抗體濃度的4倍。 (與莫德納相當)
當研究團隊將所有資料彙整後,有了驚人的發現,
發現到,接種疫苗後的中和抗體濃度比例,
與其所發表的保護率,有非線性的正相關,
也就是比例愈高,保護力愈好,
更值得一提的是,是印度疫苗Covaxin,也就圖表中的綠點。
為什麼重要?因為在製作這個圖表的當下,
研究團隊並沒有Covaxin的三期數據,
但當研究團隊完成圖表後,再將Covaxin的數據代入,
發現也是高度符合,(Covaxin發表的三期保護力為78%)
這表示,利用中和抗體濃度比例來預測疫苗保護力, 是相當準確的。
##用COP預測疫苗效果的疑慮
從這個研究報告來看,利用COP似乎是前景光明,
也難怪我們的CDC,會在COVID-19疫苗Q&A上,(如圖三)
寫出,食藥署參考國際法規”趨勢”,制定EUA標準,
但是CDC沒告訴我們的是,其實這報告有些潛在問題。
第一:各家疫苗廠商用來偵測中和抗體濃度的方式不一,
雖然這篇報告已經用當時康復者的中和抗體濃度來均化,
但是各家測量方法的敏感度,特異度都不見得相同。
第二:雖然每家廠商都有測量康復病患的血液,
但是,什麼叫做康復後?什麼叫做保護力?
每家廠商的標準也不盡相同,
比如說莫德納與AZ,沒有症狀就算有保護,
俄羅斯的那隻,則是要PCR驗不到才算保護。
康復後的定義也是,什麼叫做康復?
要PCR驗不到才算康復,還是沒症狀了就是康復?
另外,我們也知道,症狀愈重,康復後的中和抗體濃度愈高,
那麼,每家廠商三期實驗,症狀的嚴重度也不同,
那算出來的比例,其實也會有所影響。
第三:三期實驗的施行地點,時間也有所不同,
套一句很紅的台詞,時空背景不同,
病毒強度,盛行率,都不同,
這些都會影響各家三期實驗的保護力報告,
因此,其實不同疫苗,不能只用保護力來決定優劣。
第四:這篇研究,大量引用流感病毒疫苗的資料,模組,
來計算COVID疫苗的有效性,衰退性,
雖然流感病毒與冠狀病毒都是RNA病毒,
但是兩者在病程,以及傳染力上,都有很大的不同,
能不能完全複製流感疫苗的經驗,還需要更多時間跟數據來支持。
第五:還有一個很現實的理由,就是藥廠的較勁,
簡單的說,輝瑞,Novavax花了幾十億,
做了完整的三期研究,你另外一個藥廠,要省這些錢,
就要跟他們一樣國際認可?
你如果是藥廠股東,你會怎麼想?
因此,儘管這篇研究指出了可利用COP預測疫苗保護力,
綜合以上因素,也難怪WHO在5/26的會議無法有共識,
我個人認為短期內要有共識也很難。
##高端與AZ的PK戰
也就是因為COP的國際標準,目前無法訂定,
所以現在食藥署要採用一對一PK的方式,
根據食藥署公布的EUA審核辦法,
現在高端以及聯亞,需要跟AZ進行PK,
國產疫苗必須證明自己不亞於AZ。
現在我們確切的做法,以我的了解,
應該是打算將接種國產疫苗,以及AZ疫苗後的人體血清,
處理在受“原始病毒株”感染的細胞上,
觀察其細胞存活度,計算保護效果,
來評斷國產疫苗與AZ的中和抗體表現。
的確,在國際上有完整的COP標準之前,
部分國家,像是英國,的確有類似的驗證性實驗在進行,
科學上也是有所本,
但現階段,這真的不是一個國際認可的疫苗驗證方式。
##抗體濃度與疫苗保護力的反證
目前所有的COP,都是建立在,
疫苗產生的中和抗體,可以解釋成疫苗的保護力,
但是事實上,有一組HIV疫苗,HVTN 702,
這隻疫苗包含兩部分,其中一部分就是屬蛋白質疫苗,
其在2016年發表的一二期報告中,
發現接種後可以有效地產生高濃度的抗體,
因此也在當時在南非開始進行三期,並且被寄與厚望。(註4)
但在2021年3月,這項三期計畫正式宣告失敗而終止,
儘管HVTN 702的確可以產生抗體,而且濃度還很高,
但是實驗結果發現,注射疫苗與注射生理食鹽水的受試者,
被HIV感染的比例沒有差別。(註5)
雖然,這是在HIV病毒上的疫苗實驗,
不能直接與COVID劃上等號,
但是身為生科研究者要謹記,不是所有的實驗結果都是必然,
都是需要經過重重的驗證才可以確定。
##國產疫苗之未來
今天6/14,Novavax公佈在美國和墨西哥的三期數據,
並且宣布將在第三季向美國FDA申請EUA,
這有可能會是美國通過的最後一個EUA疫苗,
日本武田藥廠也跟美國藥廠簽訂協議,取得技術轉移,
因此將來Novavax將可以在日本境內製造,預計每年生產2.5億劑。
這個新聞,勢必有又會在台掀起一番討論,
我個人是認為,以台灣特殊的國際地位,
的確有必要製造自己的國產疫苗,
但是不代表這樣就可以不顧國際標準,
而且我對於三家國產疫苗都在做次單位疫苗也是相當不解。
我相信,七月份的高端報告,應該可以通過台灣的EUA,
屆時,一定又是一陣腥風血雨,
我常常在想,值得嗎,
台灣疫情真的已經失控到要這樣了嗎,
一定要讓國產疫苗在未經任何保護力認證前就上場了嗎?
其實我覺得高端疫苗,多半有效,只是不知道效果到哪,
如果台灣疫情跟印度一樣,那絕對是利大於弊,
但現在這樣,一個疫苗問題搞成這樣,值得嗎?
為何不好好的買四大疫苗,讓國產疫苗穩健的走自己的路,
不要讓國產疫苗成為口水戰裡的代罪羔羊。
最後我也有一個小建議,
我覺得既然現在陸續有人接種莫德納那跟AZ疫苗,
或許相關單位可以考慮徵詢自願者,
收集其接種後的血液樣本,
既然一定會有人打到國產疫苗,也同時搜集這些樣本,
屆時,要是國際上對於COP,或是疫苗PK有更明確的標準,
就可以有資料可以申請認證,
當然,三期實驗還是要好好做,並且一定要把第三劑當作是考量。
能把這文章看到最後的人,我在此獻上最誠摯的感謝。
註1: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33106822/
註2: https://science.sciencemag.org/content/370/6521/1227
註3: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8
註4: https://is.gd/5rCqVr
註5: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031499
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