[新知] HDAC2 阻礙記憶形成的基因
麻省理工學院的神經生物學家在新研究中發現阿爾茨海默氏症患者大腦中過度表達的一種
稱作 HDAC2的酶構築起了一道封鎖，關閉了形成新記憶必需的基因。研究人員證實在小鼠
中抑制該酶能夠逆轉阿爾茨海默氏症的症狀。這些研究結果表明靶向 HDAC2有可能成為治
療阿爾茨海默氏症的有前景的新策略。相關論文發表在了2月29日的Nature雜誌上。
基因組修飾
組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase,HDAC)是一類催化脫去組蛋白的賴氨酸上乙醯基
的酶，在染色質固縮和基因調控上起著關鍵性的作用，目前包含有11種。當 HDACs通過脫
乙醯基作用改變組蛋白時，染色質會更加緊密固縮，使得該區域的基因表達的可能性減小
。HDAC抑制劑能夠逆轉這一效應，打開DNA，允許 其轉錄。
在過去的研究中，麻省理工學院的Li-Huei Tsai證實HDAC2是學習和記憶的關鍵調控因數
。在新研究中，她的研究小組發現抑制HDAC2可以逆轉小鼠的阿爾茨海默氏症症狀。
研究人員發現在具有阿爾茨海默氏症症狀的小鼠中，HDAC2（而非其他HDACs）在記憶 形
成的海馬區呈高水準。HDAC2常結合在參與突觸可塑性的基因上。突觸可塑性是大腦具備
的一種對新資訊做出回應增強和減弱神經連接能力，對形成記憶至關 重要。在受累小鼠
中，這些基因乙醯化及表達水準要低得多。
Tsai 說：“並不只是一兩個基因，而是一組協作調控記憶形成不同階段的基因。存在這
樣的封鎖，大腦實際喪失了快速回應刺激的能力。你可以想像這導致了學習和記憶功能出
現嚴重的問題，並且或許影響了其他的認知功能。”
隨後，研究人員利用一種稱為短髮夾RNA的分子關閉了阿爾茨海默氏症的小鼠海馬區的
HDAC2。隨著HDAC2活性的減弱，組蛋白乙醯化重新恢復，使得突觸可塑性和其他學習與記
憶過程必需的基因獲得了表達。在治療小鼠中，突觸密度大大提高，小鼠恢復了正常的認
知功能。
“這一結果支持了這一見解，如果有一種藥劑能夠選擇性下調HDAC2，那將對病人非常有
益。”Tsai說。
研究人員還分析了阿爾茨海默氏症患者的死後大腦，發現對記憶儲存極其重要的海馬區和
的內嗅皮層HDAC2水準增高。
逆轉封鎖
Tsai說這些研究結果或可以解釋為什麼主要功能是清除阿爾茨海默氏病患者大腦中β-澱
粉樣蛋白的藥物在臨床實驗總僅顯示輕微的療效。
眾所周知，β-澱粉樣蛋白在阿爾茨海默氏症患者的大腦中積聚，會干擾突觸可塑性必需
的一類細胞受體。新研究表明β-澱粉樣蛋白也能夠刺激HDAC2生成，引發學習和記憶基因
封鎖。
“我們認為一旦這一基因表達的表觀遺傳學封鎖存在，單純清除β-澱粉樣蛋白還不足以
恢復染色質的活性結構，”Tsai說。
HDAC2抑制劑吸引力在於它們想當然能夠封鎖構築後逆轉症狀。然而在這樣的化合物能夠
進 入臨床試驗前還有許多藥物研發的工作需做。Tsai 說：“這真的很難預測，臨床試驗
有可能在5年後，如果一切進展順利，有可能還需要至少10年才能夠獲得批准上市的藥物
。”（來源：生物通：何嬙）
網址(簡體):
http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2012351412964622794.shtm
論文
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10849.html
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※ 編輯: mulkcs 來自: 140.112.33.135 (03/07 11:26)
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